Kaum eine andere deutsche Großstadt schloss sich so schnell und gründlich der NS-Ideologie an. Unter Oberbürgermeister Friedrich Krebs sollte Frankfurt zu einer nationalsozialistischen Vorzeigestadt gemacht werden. Rund 12.000 Menschen aus Frankfurt, der Großteil jüdisch, wurden in Konzentrations- und Vernichtungslager deportiert, nur 600 davon überlebten.

Der Terror des deutschen Angriffskriegs mit 50 Millionen Toten führte zur Bombardierung deutscher Städte durch alliierte Verbände.

Der Angriff auf Frankfurt vom 22. März 1944 zerstörte den Kern der Frankfurter Altstadt fast vollständig. Nach dem Zweiten Weltkrieg wurden dort einige wenige Häuser wiederaufgebaut, darunter der Römer, das Frankfurter Rathaus.

Nach dem Krieg war es vor allem der hessische Generalstaatsanwalt Fritz Bauer (1903–1968), der als einer der wenigen Juristen die Verbrechen der Nationalsozialisten verfolgte und die Frankfurter Auschwitz-Prozesse initiierte. 
Er war maßgeblich an der Festnahme von Adolf Eichmann, der wesentlich für die Organisation der Ermordung der europäischen Juden verantwortlich war, beteiligt. Von den Nationalsozialisten wurde Bauer als Jude und Sozialdemokrat verfolgt und 1933 ins Konzentrationslager Heuberg verschleppt. Nach seiner Entlassung floh er nach Dänemark und Schweden, bevor er 1949 nach Deutschland zurückkehrte.